Markéta Tomková se svojí matkou Janou Rubáčkovou Popelovou

Čemu se ve svém výzkumu věnujete?

Nejvíc mě zajímají fundamentální mechanismy, které stojí za mnoha typy rakoviny, ale i například za stárnutím. Pomocí výpočetních a experimentálních metod se tyto mechanismy snažíme osvětlit, pracujeme s velkými soubory dat, tzv. big data. Náš výzkum má z dlouhodobějšího hlediska i aplikační potenciál, například pro prevenci nebo brzkou detekci rakoviny z krve.

Co jste díky vašemu výzkumu zjistili?

Většina mutací je neškodná, zpravidla jsou to mutace v tzv. nekódujících sekvencích DNA. Nicméně i v těchto úsecích jsou důležité sekvence, protože regulují, které kódující geny jsou zapnuté či vypnuté, tedy ze kterých se vyrábí proteiny. Mechanismus zapínání a vypínání genů je v průběhu života dynamický. Některé takové regulační nekódující úseky jsou blízko genu, který regulují, ale jiné jsou i desítky tisíc bází vzdálených. Nicméně DNA je v jádře smotaná a vytváří smyčky, díky kterým se takový nekódující úsek může dostat do 3D blízkosti genu, který reguluje. Tato data dnes můžeme měřit a využívat k rozklíčování, jak celá regulace funguje. My zkoumáme, které změny v nekódujících úsecích jsou klíčové pro vznik rakoviny, říkáme jim nekódující driver mutace. Tyto mutace mají v zásadě dva mechanismy, buď zvýší produkci onkogenů, nebo naopak potlačí tlumivé geny, tzv. tumor-supresorové geny. Příklad takové nekódující regulující mutace je v B-lymfocytech v germinálním centru, kvůli které se „zapne“ onkogen BCL2, který vede k potlačení programované buněčné smrti a přispívá ke vzniku lymfomu.

Velká data potřebujeme i během validace objevených mechanismů

Jak můžeme poznat důležité nekódující sekvence, kromě toho, že mohou být být blízko těm kódujícím?

Tyto sekvence mají tzv. epigenetické značky. Například cytosin má na sobě navázanou metylovou -CH3 skupinu. Tam, kde je hodně metylcytosinu, jsou geny obecně vypnuté. Podstatné je, že během dělení buněk se většinou DNA zkopíruje včetně epigenetických značek, a tím se epigenetická informace předává dceřiným buňkám.

Epigenetika tedy hraje zásadní roli v regulaci zapínání a vypínání jednotlivých genů. Má ale i své stinné stránky, jelikož ovlivňuje vznik mutací. Například dochází ke spontánní deaminaci metylcytosinu, čímž vznikne tymin. To je přirozená báze DNA, a proto je pro buňku těžší tuto chybu objevit a opravit. Pokud se to nepodaří opravit do příštího dělení buněk, tak se ve zkopírovaném řetězci vzniklý tymin spáruje s adeninem, čímž vznikne mutace, kterou už buňka neopraví. Tento mechanismus je známý již desítky let a má se za to, že je zdrojem nejčastějšího typu mutací ve všech typech rakoviny, takzvané mutational signature 1.

My však objevili, že k tomu často vede i úplně jiný mechanismus, a to, že tyto mutace vznikají jako chyby během kopírování DNA. Tedy že metylcytosin je trochu těžší zkopírovat a občas se chybně zkopíruje jako tymin. To pak vede ke stejné mutational signature a vysvětluje to velmi vysoký počet těchto mutací u pacientů, kteří mají defekt v opravě kopírování DNA.

V čem vám pomáhají velká data?

Celý můj výzkum je založený na velkých datech na mnoha úrovních: data od desetitisíců pacientů, navíc často z celého jejich genomu. Ale také mnoho typů sekvenovacích dat: od mutací přes různé epigenetické značky – nebo třeba měření, jak moc zapnuté jsou jednotlivé geny. Mechanismy vzniku rakoviny jsou velmi komplexní, a proto potřebujeme velká data, abychom mohli jednotlivé mechanismy rozkrýt. Různé typy dat nám pak pomáhají propojit naše znalosti o tom, jak se jednotlivé procesy navzájem ovlivňují. Ke zpracování a rozklíčování těchto velkých dat potřebujeme výpočetní metody – tedy informatiku, matematiku, statistiku, programování – stejně jako samozřejmě expertízu v biologii, molekulární biologii, genomice, biochemii a různých experimentálních přístupech.

A velká data v neposlední řadě potřebujeme i v našich laboratorních experimentech během validace objevených mechanismů. Například frekvence chyb během kopírování DNA se děje v řádu jedna chyba za sto tisíc bází. Frekvence deaminace metylcytosinu v DNA je jednou za sto miliard sekund nebo ještě méně často. Pro spolehlivé měření takovýchto procesů proto potřebujeme kombinovat velká data s nejnovějšími technologiemi a vývojem vlastních metod. A navíc často dlouhotrvající experimenty. Jeden náš experiment trval například dva roky, než jsme daný vzorek mohli nasekvenovat.

Vaše babička i maminka jsou lékařky (maminka Markéty Tomkové je docentka kardiologie Jana Rubáčková Popelová, která získala nejvyšší ocenění České kardiologické společnosti – medaili prof. Libenského), vy jste se také kromě matfyzu dostala na všechny tři pražské lékařské fakulty. Z jakého důvodu jste si vybrala matfyz?

Má babička si moc přála, abych studovala medicínu, maminka si to zároveň přála i nepřála. Bylo to pro mě tehdy velké rozhodování, ale měla jsem pocit, že matfyz pro mě bude větší výzva. Vůbec jsem nevěděla, jestli mám na to vystudovat informatiku na jedné z nejtěžších fakult v Česku, a lákalo mě to zkusit. Medicína je naopak zase náročná na psychiku, je to veliká zodpovědnost a je těžké příliš neprožívat osudy pacientů. Myslím si, že bych si to moc brala domů. Obdivuji všechny lékaře a jsem ráda, že jsem se díky svému výzkumu mohla k medicíně obloukem vrátit, i když jiným způsobem. Nevidím sice okamžitý dopad své práce na pacienty jako to vidí lékaři, ale můj přínos je dlouhodobá záležitost.

Propojení informatiky a biologie/medicíny

Kdy jste došla k rozhodnutí, že chcete spojit informatiku a medicínu?

Když jsem nastoupila na matfyz, myslela jsem si, že budu programátorkou ve firmě. Bakalářku jsem ještě psala na poměrně informatické téma. Dostala jsem se do skupiny Cyrila Broma, za což jsem velmi vděčná, protože díky němu jsem získala první pořádnou zkušenost s vědou. Pak mi ale došlo, že mohu informatiku a medicínu propojit. Při psaní diplomky jsem tedy už chtěla dělat něco biologického. Vybrala jsem si modelování sluchové kůry. To byla velká škola. Měla jsem sice skvělou podporu, mimo jiné i od Ondřeje Nováka (který tehdy působil na Fyziologickém ústavu Akademie věd ČR), ale jinak jsem měla pocit, že si prokopávám vše od základů. To byla nakonec ale výborná motivace vyjet na doktorát do zahraničí a učit se propojení biologie a informatiky někde, kde v tom mají velké zkušenosti a od kterých se to budu moci naučit.

Je už nyní v Česku bioinformatika rozšířenější?

Ano, vznikl obor bioinformatiky, který je společný pro přírodovědu a matfyz, nedávno vznikl další propojující obor Science, který je navíc v angličtině. To je skvělé. Propojení informatiky a biologie / medicíny má obrovskou budoucnost a už teď hraje velkou roli. Je proto dobře, že se tyto možnosti rozšiřují i v Česku. Podobně by bylo skvělé, aby v Česku vznikalo více biotechnologických firem, jako třeba svým způsobem průkopnická firma DIANA Biotechnologies, protože biotechnologie jsou další zásadní hybná síla nejen přírodovědných oborů, ale i klinických aplikací.

Je pro vás jako vystudovanou informatičku náročné porozumět biologickým jevům, které zkoumáte?

Už se tomu věnuji mnoho let, takže v rámci některých oblastí jsem do toho docela pronikla. A v dalších oblastech se zase každý den učím něco nového. Ale určitě jsou při výzkumu potřeba jak lidé, kteří jdou v jednom oboru hodně hluboko, tak ti, kteří to potom spojují. A já se považuji spíš za toho spojovatele a velmi mě mezioborový výzkum baví.

ČR a zahraničí

Uvažujete o návratu do Česka?

Je to pro nás pořád otevřená otázka, při každé etapě to zvažujeme. Ale chceme být tam, kde můžeme oba dělat nejlepší vědu (manžel Markéty Tomkové je také vědec, věnuje se výpočetní a experimentální kardiologii, pozn. red.). Mezioborový výzkum je založený na spolupracích, je dost finančně náročný a tady v Oxfordu mám pocit, že jsme uprostřed výzkumného hubu, v němž máme pro práci ideální podmínky. Máme tu spoustu spoluprací, přístrojů, expertízy. Nevím, jestli bychom byli oba schopni dosáhnout na takové ideální podmínky v Česku. Fascinuje mě však, že mnoho českých vědců v zahraničí podporuje českou vědu, u žádné jiné národnosti jsem to nezaznamenala v takové míře. Myslím si, že právě pro českou vědu je to velký potenciál.

Co se vám v Británii líbí?

Líbí se mi, že je tu hodně možností individuálních, dlouhodobých grantů. U nás jsou standardní GA ČR granty na tři roky, a to je moc krátká doba. Lepší jsou delší osobní granty, takzvané fellowshipy. V Česku je to třeba Primus, Junior Star nebo ERC CZ, to je z mého pohledu rozhodně krok správným směrem. V Británii je podobných individuálních grantů víc, je tu i mnohem víc soukromých nadací, které tyto individuální granty poskytují, často na to získávají peníze formou charity. Já třeba získala finance pro svou skupinu od nadace Wellcome Trust a institutu Ludwig Cancer Research. Zároveň je velký rozdíl v množství administrativy, jak při podávání žádostí, tak při administraci a průběžném vykazování výsledků, nebo i jen využívání přidělených financí v Česku. Můj manžel o tom nedávno psal krátké srovnání a musím souhlasit, že to je jedna z jasných bariér pro návrat českých vědců, nebo dokonce nalákání zahraničních vědců do Česka.

Co vám naopak v Británii vadí či chybí?

Samozřejmě rodiče. A pak mi vadí jedna triviální věc, která ale ovlivňuje hrozně moc: počasí. V Oxfordu jezdíme všude na kole, protože je to zdaleka nejrychlejší způsob dopravy. Když ale skoro každý den prší, tak to obzvláště na kole není příjemné.

Někdy je pro mě také náročná komunikace s Brity, měla jsem zpočátku problém s dekódováním toho, co říkají, protože mnohdy si myslí něco jiného, než co říkají. Musela jsem si tedy například zvyknout, že když o něčem říkají, že je to „interesting“, tak záleží na intonaci, ale většinou to je pochvale velmi vzdálené. A takových frází a formulací je mnoho, ale po těch letech už i mně přijdou docela přirozené.

Je tu také velký tlak na výkon a výsledek a nejistota dalšího působení. Pravděpodobnost, že budeme moct v Oxfordu zůstat i po skončení grantu, není moc velká. Není tu na rozdíl třeba od Spojených států moc permanentních pozic.

Máte rádi vědeckou mobilitu?

Mobilita je skvělá věc, dokud nemáte děti nebo je máte malé. Ale jakmile děti začnou chodit do školy, tak měnit dítěti školu je velký zásah do jejich světa a člověk to zvažuje. Našemu staršímu dítěti je nyní 5 let, očekáváme nyní druhého potomka. Uvidíme, jakým způsobem se pro nás potom život promění. Mám pocit, že pořád tak trochu vlaju za vlakem, ale jsem hrozně vděčná za to, co mohu prožívat.

V proslovu jste zmínila, že jste velmi vděčná své mamince, že lze mateřství a práci skloubit.

Mnoho žen řeší, jak skloubit práci a rodinu a není snad jediné řešení, které by česká společnost nekritizovala. Když se žena rozhodne pokračovat v aktivní práci, tak často slyší: Jen počkej, jestli ti za to tvoje děti poděkují. Ale málokdy vidíme, jak to pak s těmi dětmi v dospělosti skutečně dopadne. A tak jsem chtěla, aby byl slyšet hlas od dětí, jako jsem já, která za to své mamince skutečně děkuje. Děkuju, že se své práce nevzdala a že našla skvělou cestu, jak svou práci s rodinou skloubit. Přes den zachraňovala životy, přes noc neúnavně pracovala, aby byla skvělou vědkyní, a k tomu byla po celou dobu úžasnou maminkou. Jsem opravdu vděčná za veškerý společný čas, kdy se nám úplně naplno věnovala, ale i za to, že jsem mohla po celou dobu dospívání pozorovat, jak je pro svou práci zapálená a kolika lidem ve své práci pomáhá. V tom pro mě byla vždy velkou inspirací. Přišlo mi, že podobné zkušenosti a pohled v té celospolečenské debatě v Česku trochu chybí.

Chtěla bych vypíchnout také svého manžela Jakuba Tomka, který je sám skvělý vědec, ale i manžel a otec, a bez jeho rovnoměrného zapojení do rodičovství a péče o domácnost bych nikdy nemohla dělat práci, kterou dělám.

Autorka: Vladislava Vojtíšková (Vědavýzkum.cz)

Markéta Tomková (*1989) vystudovala teoretickou informatiku na Matematicko-fyzikální fakultě Univerzity Karlovy, doktorské studium absolvovala na University of Oxford, poté absolvovala postdoktorský pobyt na University of California, po němž se vrátila zpět do Oxfordu, kde má nyní vlastní vědeckou skupinu podpořenou nadací Wellcome Trust a institutem Ludwig Cancer Research. Věnuje se výzkumu rakoviny na velkých datech, konkrétně mechanismům mutací a epigenetických modifikací v rozvoji rakoviny. Její manžel Jakub Tomek je taktéž vědec, finalista ceny Czexpats in Science, který se věnuje výpočetní a experimentální kardiologii.