Peter Fabian: Po skončení doktorátu má člověk sedm let na to, aby se dostal do první vědecké ligy

Hlavním hrdinou vašeho výzkumu je ryba dánio pruhované (anglicky zebrafish). V čem je zajímavá a co o ní víme?

Dánio je velmi nenáročná a u akvaristů oblíbená ryba, která se relativně snadno rozmnožuje. Má výrazné  pruhy, skvrny nebo další znaky, které odráží genetickou výbavu jednotlivce. To se dá skvěle využít při zkoumání vlivu genetiky na fenotyp, tedy to, jak organismus vypadá. Dánia jsou navíc geneticky snadno modifikovatelná a jejich embryo je transparentní a vyvíjí se velmi rychle, takže můžeme v reálném čase pozorovat, co se děje uvnitř ryby. Třeba jak vzniká ploutev, mozek nebo oko.

Je to tedy oblíbený zvířecí modelový organismus?

Přesně tak. Když jsem to viděl pod mikroskopem poprvé, řekl jsem si, že tohle musím dělat a o dalším směřování mé kariéry jsem měl jasno. Bylo to v Praze na Ústavu molekulární genetiky AV ČR ve skupině Zbyňka Kozmika, u kterého jsme pracovali s různými modelovými organismy, třeba s medúzami nebo s korály.

Klub černých kostí

Hlavním zaměřením vašeho výzkumu je studium alkaptonurie. Co to je za nemoc?

Alkaptonurie byla první popsaná genetická choroba u lidí. Na konci 19. století si jeden londýnský lékař všiml rodiny, ve které se velmi často rodily děti, jejichž moč na plenách tmavla nebo hnědla. Vzpomněl si na práce Johanna Gregora Mendela a uvědomil si, že to musí mít genetickou příčinu.

Nemoc vzniká díky mutaci genu pro enzym, který pomáhá rozkládat aminokyselinu tyrosin. Pro tyrosin je typické, že velmi rychle krystalizuje – jeho krystaly se objevují například na tvrdých sýrech, které jsou dlouho zapomenuté v lednici. Když tělo nezvládne tyrosin rychle odbourat nebo využít jako stavební kámen například k syntéze neurotransmiterů, tak se v těle začnou hromadit krystaly jeho metabolitu, tmavého alkaponu, které se ukládají například v měkkých tkáních. Ty po čase začnou kvůli tomu tvrdnout. První omezující příznaky onemocnění se obvykle začínají projevovat mezi 25.–30. rokem a patří mezi ně například silná artritida. Postiženému pacientovi navíc černají kosti, oči nebo tělesné tekutiny jako je moč nebo pot. Pacienti dost často umírají v důsledku komplikací spojených s kardiovaskulárními onemocněními..

Jak se dnes onemocnění léčí? 

Lék „per se” nemáme, umíme pacientům pouze zmírnit příznaky. Třeba tím, že jedí stravu s nízkým obsahem proteinů. Když se onemocnění začne projevovat, tak pacienti dostávají chemoterapeutika a léky na bolest, které jim zlepšují kvalitu života.

Kolik lidí touto nemocí trpí?

V Česku jsou to jednotky, možná desítky pacientů, celosvětově je registrovaných asi 2000 lidí s alkaptonurií. Zajímavé je, že na Slovensku je přibližně 200 pacientů a tato nemoc je tu rozšířenější než kdekoliv jinde na světě. Hojně se vyskytuje na vesnicích v regionu Kysuce, kde se genetické mutace nakumulovaly.

Proč pro studium alkaptonurie využíváte právě dánia a ne jiný modelový organismus, který je evolučně člověku blíže?

Shoda v genetické výbavě mezi člověkem a dániem je poměrně vysoká: 70 %. To znamená, že velká část informací je stejná, jen se na konci projeví jinak. Jediný podstatný rozdíl mezi rybami a námi je, že naše geny jsou trochu jinak regulované. Takže z genetického hlediska je v podstatě jedno, jestli studujeme dánio, myš nebo člověka.

Když v myších zmutujeme gen, který nemoc způsobuje u člověka, tak nedojde ke zčernání kostí a chrupavek. I u řady jiných modelových organismů se objevilo zčernání moči nebo mikroskopické změny na kostře zvířete, ale neměli jsme skutečné zčernání chrupavek a kostí. A dánio je jediný modelový organismus, u kterého se nám tento projev daří replikovat. Navíc je na kostře krásně vidět, jak v průběhu stárnutí zvířete černá a objevují se na ní i další typické změny.

Co konkrétně na dániu se svým týmem studujete?

Alkapton se roznáší krví a ovlivňuje celé tělo a my zkoumáme jeho projevy, protože zasahuje v podstatě všechny orgány. Snažíme se pochopit, jak vypadá nástup choroby, jak rychle se projeví na chrupavkách, kostech, měkkých tkáních i kdekoliv jinde. V budoucnu bychom chtěli dánia využít při hledání nových léčiv. Nyní se zatím snažíme porozumět mechanismu vedlejších účinků u těch stávajících.

Alkaptonurie patří mezi tzv. vzácná genetická onemocnění, kterými trpí jen zlomek světové populace. Jak moc jsou grantové agentury ochotné financovat podobný výzkum, který může pomoci jen velmi malému počtu lidí?

Ve světě nyní vidíme velký boom úspěšných grantů na studium vzácných chorob. A mnohokrát vlastně ani nevíme, co z nich vzejde. Když jsem byl na postdoku v USA, tak NIH tyto programy hodně podporovala. Díky studiu stavů, kdy tělo nefunguje, jak má, se můžeme hodně dozvědět o jeho fyziologickém fungování.

Zmíněného postdoka jste absolvoval v Los Angeles v USA na University of Southern California, kde jste byl skoro 6 let. Jak to ovlivnilo vaše vědecké směřování?

Myslím, že nejdůležitější moment ve vědecké kariéře je právě postdok. Po skončení doktorátu, během kterého je důležité publikovat a mít prvoautorské publikace, má člověk unikátní možnost, má asi sedm let na to, aby se dostal do první vědecké ligy, kvůli juniorním grantovým schématům. A je potřeba se učit novým věcem a vybudovat si síť kontaktů, protože to pak otevírá cestu k zajímavým grantům i příležitostem. Já nejsem žádný génius, ale měl jsem obrovské štěstí, že jsem byl odklopený fantastickými a neuvěřitelně moudrými lidmi.

Jedna z důležitých věcí, kterou jsem se v Americe naučil, je, jak důležitou roli hrají osobní vazby. Často vidím, že na konferencích sedí lidé s kamarády a nemají odvahu se potkávat s jinými kolegy. Podle mě je hodně důležité umět vystoupit z komfortní zóny a vytvářet nové profesní vazby. 

Po šesti  letech zpět v Česku

Před dvěma lety jste na Přírodovědecké fakultě Masarykovy univerzity založil svoji výzkumnou skupinu. Jednou z vašich hlavních priorit je propojování světa základního výzkumu s tím pacientským. Co pro to děláte?

Pravidelný kontakt s pacienty s alkaptonurií nám otevírá řadu otázek, které by nás dost možná nikdy nenapadly, a proto mi připadá nesmírně důležité být s nimi v kontaktu. Na Slovensku je poměrně aktivní komunita, říkají si Klub černých kostí, a já jsem jeho součástí. Pořádají různá setkání, kde s námi pacienti sdílí svůj život i problémy a kromě řady otázek nám také dávají skvělou motivaci se výzkumu věnovat. Hodně třeba řeší, že léky, které mírní příznaky, je možné podávat jenom dospělým, protože nevíme, jaké dopady mohou mít při vývoji dětí. Nebo to, zda je možné léky podávat těhotným ženám a do jaké míry ovlivňují plod. Kromě kontaktu s pacienty jsme také v Bratislavě navázali spolupráci s lékaři, kteří se studiem této nemoci přímo zabývají.

Bylo po tolika letech v zahraničí těžké najít otevřenou pozici v Česku?

Ano, protože těchto pozic moc není, a když už ano, tak realita je bohužel taková, že jsou předem obsazené. To nepomáhá české vědě a ani návratu vědců a vědkyň, kteří dlouhodobě pobývají v zahraničí. Když jsem hledal místo, tak jsem se hodně ptal známých a kolegů. Samozřejmě je potřeba mít trochu štěstí a být ve správný čas na správném místě. A nenechat se odradit neúspěchem, protože konkurence je obrovská a šikovných lidí je spousta. Třeba na jednu pozici v Rakousku, kde jsem neuspěl, se hlásilo okolo 200 kandidátů.

Na rozjezd skupiny jste získal hned několik prestižních grantů: ERC Starting grant, GA ČR Junior Star a také vedete jedno ze tří českých Dioscuri center. Jak se vám to podařilo?

Co se finančního zajištění týče, tak se nám vede dobře. Když jsem zakládal skupinu, tak jsem získal díky programu grantové agentury MU podporu pro začínající výzkumníky MASH ve výši 2 miliony korun na rok po dobu 3 let, což mi dalo svobodu se netrápit nad tím, jak zajistím financování. Mohl jsem se věnovat psaní větších projektů. Myslím (doufám), že se univerzitě investice do mě vyplatila.

Jste spokojený s tím, jak se vaše laboratoř rozjíždí?

Máme před sebou ještě velké výzvy, ale obecně myslím, že jsme začali dobře. Jedním z velkých cílů, které mám, je dobře nastavit pracovní kulturu. Klíčovou roli v tom hrají ti, kteří přijdou do skupiny jako první, protože oni pak předávají náladu a zvyklosti dále. A já jsem měl to štěstí, že jsem narazil na úplně fantastické lidi, se kterými je radost pracovat, protože to jsou odpovědní profesionálové.

Na webu výzkumné skupiny zmiňujete, že nabízíte spravedlivé podmínky pro mladé talentované lidi. Co si pod tím mám představit?

Kromě toho, že studentům a studentkám, a také zaměstnancům nabízím úvazky, aby nežili ve finanční nejistotě, tak se také snažím být jejich mentorem. Na pravidelné měsíční bázi se potkáváme a bavíme se o jejich výzkumných výsledcích nebo směřování kariéry a vizi. Snažím se je také zapojit do mezinárodních struktur a zprostředkovat jim kontakt s lidmi, kteří jim mohou v kariéře pomoct. Nebo se je snažím nasměrovat na zajímavé konference. K tomu máme pravidelné labmeetingy, kde řešíme pokrok projektů po vědecké stránce. Beru to tak, že když lidé, kteří odcházejí z mé skupiny, budou úspěšní, tak to bude rovněž i můj úspěch. Je to win-win pro obě strany.

Máte vy sám k ruce nějakého mentora?  

Mám pocit, že v Česku se od mladých vedoucích výzkumných skupin očekává, že zvládnou všechno, od vedení týmu lidí po psaní grantů. To ale není pravda, já osobně mám třeba spoustu zkušeností s pipetováním, ale ne s řízením lidí. Uvítal bych, kdyby v Česku vznikla větší komunita vedoucích výzkumníků a výzkumnic, která by si v tomto ohledu pomáhala.

Během postdoku v Americe jsme měli opravdu pravidelná setkání se zkušenějšími profesory, kteří byli ochotni podat pomocnou ruku. A i když to bylo formální, tak to bylo naprosto přirozené. A stále jsem v kontaktu se svým bývalým šéfem. Výhodou Dioscuri centra je mimo jiné i to, že jsem ve spojení s kolegou z Německa, který je mým mentorem a konzultuji s ním řadu věcí. Jedním z pozitivních příkladů z Česka je ředitel CEITECu Pavel Tomančák, který je ochotný se o řadě věcí bavit, což mi velmi pomáhá.

Jaké máte vědecké plány do budoucna?

Chtěl by se dál věnovat studiu vzácných genetických chorob a třeba i přijít na to, jak léčit alkaptonurii nebo fenylketonurii, která je v principu podobná, ale mnohem rozšířenější. Asi 200 metrů od mé současné laboratoře vzniká Preklinické centrum BioPharma Hub, jehož součástí bude také podpůrné pracoviště, které by mělo pomáhat lokální komunitě vědců s užíváním dánia jako zvířecího modelu. V Brně s tímto druhem pracují asi 4 laboratoře, jednotky lidí, ale věřím, že když tu bude dobré zázemí, tak by jich mohlo být ještě více.

Peter Fabian je vedoucím laboratoře na Masarykově univerzitě, kde se věnuje vývojové biologii a modelování dědičných chorob na zebrafish. Vystudoval biochemii na Přírodovědecké fakultě Univerzity Komenského a doktorát z vývojové biologie získal na Přírodovědecké fakultě Univerzity Karlovy v Praze. Během postdoktorandského studia v Los Angeles získal zkušenosti s prací s modelovým organismem zebrafish.