Proč by otcové neměli být obézní a kdy podávat imunoterapii – zajímavé publikace z biologie a medicíny

Kukačka, foto: Andy Morffew

Deštník není lidský vynález, mají ho i bakterie 

Ve vědě, medicíně či technice nejsou ojedinělé příklady, kdy se vědci, inženýři nebo vývojáři při vývoji něčeho nového inspirují nějakou látkou, povrchem nebo tvarem v přírodě. Američtí výzkumníci v dubnové publikaci v časopisu Nature popsali u bakterií rodu Streptomyces proteiny, které naopak nápadně připomínají lidský vynález – deštník. Pojmenovali je Umb – z anglického umbrella, jelikož mají poměrně složitou strukturu dlouhé úzké stopky, nad kterou se kolmo tyčí koruna složena z pěti paprsků, čímž připomínají právě pomůcku proti nepříznivému počasí. Ukázalo se, že tyto dosud nepopsané proteiny fungují jako toxiny vůči jiným bakteriím, pravděpodobně stejného rodu. Bakterie, ale i rostliny velmi často tvoří tzv. sekundární metabolity – látky, které nejsou nezbytné pro jejich fungování, ale dávají jim určitou konkurenční výhodu, například v boji proti jiným bakteriím nebo škůdcům. Tyto sekundární metabolity se často naučil využívat člověk jako léky nebo drogy, u sekundárních metabolitů rodu Streptomyces se jedná většinou o antibiotika, například neomycin nebo streptomycin.

Autorům publikace se podařilo u skupiny bakterií, jejichž antimikrobiální vlastnosti vědci studují více než 100 let, objevit nový druh toxinu, cílící specificky na bakterie stejného rodu. Důvodem, proč deštníkové proteiny dosud vědcům unikaly, je jejich náchylnost k proteázám, enzymům, které jsou schopny proteiny štěpit. Deštníkové proteiny tak nejsou nijak dlouhověké, a tudíž je složité je detekovat. Zároveň jejich struktura ukazuje na jejich specifičnost vůči druhu, na který cílí, jelikož cílová bakterie musí být schopná tento protein rozpoznat, například prostřednictvím specifického receptoru. Svou komplexností se tak deštníkové proteiny liší od dosud popsaných molekul, které produkuje rod Streptomyces, ale i jiné druhy bakterií, na svoji obranu. Toxiny totiž bývají většinou malé s nekomplikovanou strukturou a jejich záběr je velký – také z toho důvodu se dají používat jako tzv. širokospektrá antibiotika. 

Rod Streptomyces jsou bakterie, které žijí převážně v půdě a je jich obrovské množství druhů. Mechanismus, jakým tyto bakterie využívají deštníkové proteiny proti svým konkurentům, je degradace tzv. vegetativního mycelia, jímž se půdní bakterie rozmnožují a komunikují mezi sebou. Deštníkové proteiny tak zabraňují růstu a množení jiných bakterií rodu Streptomyces v půdě.

Přestože mnoho detailů okolo deštníkových proteinů zůstává zatím neobjasněno, autoři studie spekulují nad jejich potenciálním využitím například proti příbuzné bakterii Mycobacterium tuberculosis způsobující tuberkulózu, kde se vědci potýkají s rostoucí rezistencí proti známým druhům antibiotik. 

Těhotenství jako rychlejší cesta ke stárnutí či naopak ochrana před ním? 

Jaký vliv má těhotenství na stárnutí organismu? To zjišťovali výzkumníci z USA a Kanady ve své studii z dubnového čísla časopisu PNAS u skupiny mladých žen z Filipín pomocí parametrů, které určují tzv. biologický věk (například prostřednictvím tzv. epigenetických hodin a zkoumání délky telomer). Autoři publikace popsali, že alespoň jedno těhotenství se odráží na zvýšení biologického věku a podle odhadů vědců vedou detekované změny k 0,5–0,8% zvýšení mortality matek. Vícečetná těhotenství měla u některých zkoumaných parametrů kumulativní vliv. Důležité bylo zjištění, že muži – otcové neměli parametry, které na biologické stárnutí ukazují, nijak ovlivněné, dokonce některé hovořily ve prospěch rodičovství u mužů. 

Studie je významná v tom, že jako jedna z mála zkoumá markery biologického stárnutí už v průběhu mladého reproduktivního věku – tedy ještě předtím, než se pozorované změny promítnou ve formě nemocí nebo mortality. V několika dřívějších studiích se ukázal vliv těhotenství na stárnutí organismu, většinou se však jednalo o studie na starších ženách, kde bylo sice možné sledovat rozvinutí chorob objevujících se až ve starším věku, zároveň však kvůli kumulativnosti různých nepříznivých vlivů nebylo možné jasně odlišit vliv těhotenství.

Naopak u nedávné studie na finských ženách byly sice komplikace v těhotenství (jako je preeklampsie, předčasný porod nebo těhotenská cukrovka) popsány jako faktor zvyšující biologické stárnutím rodiček, nicméně těhotenství jako takové v této studii na biologický věk vliv nemělo. Podle autorů studie s filipínskými ženami, může být důvodem odlišný socioekonomický status a dostupnost zdravotní péče mezi oběma zeměmi, kde výzkum probíhal, ale také věk, kdy ženy rodily poprvé. Zatímco u filipínské populace se absolvované těhotenství zjišťovalo v době, kdy měly ženy v průměru 21,6 let (mohly tedy rodit i dříve), u finských žen byl průměrný věk prvního porodu 27,5 let. Je tedy možné, že věk prvorodičky se do jejího následného zdravotního stavu také promítá. Již dříve se objevily články, které zejména u starších žen mluví o protektivním účinku těhotenství na jejich organismus z důvodu cirkulace embryonálních kmenových buněk v krevním oběhu matky.

Co říkají ptáci na zvuky velkoměsta?

Jaký vliv má těhotenství ženy jsme již popsali, jaký vliv ale mají zvuky během vývoje plodu a na mláďata, to popisuje dubnová studie v časopisu Science, konkrétně u ptáků. Vliv zvukového znečištění (noise pollution), které vytváří lidská civilizace, byl již u některých druhů zvířat popsán. Tyto studie ukazují, že antropogenní hluk má vliv na komunikaci, chování, ale také reprodukci a vývoj různých živočišných druhů. Jaký je ale mechanismus změn pozorovaných u reprodukce a vývoje jedinců, není zcela objasněno. 

Australští výzkumníci se ve své práci zaměřili na zebřičku pestrou (Taeniopygia castanotis), ptáka žijícího ve volné přírodě mimo osídlené oblasti. Mláďata zebřiček se rodí zranitelná a vyžadují poměrně dlouhodobou péči svých rodičů, než jsou schopná se osamostatnit. Autoři publikace zebřičkám – konkrétně vajíčkům po dobu pěti dní před vylíhnutím a / nebo mláďatům mezi 4. a 13. dnem po vylíhnutí –  pouštěli z nahrávky dva druhy zvuků. Zvuky města a zpěv rodičů, a to v hlasitosti, která odpovídá té při provozu ve městě nebo pobytu v hnízdě a nemá sama o sobě poškozující efekt. Aby vědci odstínili vliv rodičů na mláďata (resp. vliv hluku na rodiče, který potom mohou na mláďata přenést), byla vajíčka nebo mláďata při vystavování zvukům vždy na noc odebrána z hnízda. Testovaní jedinci byli nadále sledováni až do čtyř let věku. 

Výsledky experimentů vyznívají jasně v neprospěch zvuků antropogenního původu. Ukázalo se, že zvuky města mají vliv nejen na fyzickou velikost a hmotnost mláďat zebřiček, ale také na velikost jejich snůšky v dospělosti. Mláďata, kterým byly pouštěny zvuky města, měla o 59 % menší snůšku než je průměr, a velikost snůšky byla ovlivněna po celou dobu jejich života. Tyto negativní dopady mělo jak vystavování antropogenním zvukům před vylíhnutím, tak po něm, přičemž byly dokonce silnější prenatálně. To je obzvláště zajímavé, jelikož se dosud usuzovalo, že před vylíhnutím nemají zebřičky ještě vyvinutý sluchový aparát. 

Zatímco v tělesných parametrech tito jedinci časem dorostli své kolegy, jimž byl pouštěn pouze rodičovský zpěv, po celou dobu života u nich přetrvalo významné zkrácení délky telomer (kolem 40 %). Ovlivnění délky telomer antropogenními hluky bylo pozorováno již u dvou jiných druhů divokých pěvců. Nicméně tato studie je první, která ukazuje, že pro tento celoživotní efekt na konce chromozomů, jejichž zkrácení odráží míru buněčného poškození, stačí vystavit se škodlivým ruchům na začátku života. Délka telomer byla ovlivněna u obou testovaných skupin (vajíčka a mláďata) a negativní vliv na jejich délku byl kumulativní v případě, že jim byly zvuky města pouštěny jak před vylíhnutím, tak po něm. Po celou dobu života přetrval u skupiny vystavené zvukům města také snížený počet červených krvinek.

Studie odhaluje neblahý vliv městského ruchu na mláďata volně žijících ptáků, a ukazuje, že negativní vlivy zakoušené pouze v raných stádiích vývoje, stačí k ovlivnění rozmnožovacích schopností jedinců na celý život. Výsledky tak vyzývají k zamyšlení, čím vším jako lidstvo ovlivňujeme život kolem nás.  

Závody ve zbrojení u kukaček a jejich hostitelů

A u ptáků ještě zůstaneme. Když se řekne vztah mezi hostitelem a parazitem, většině z nás se vybaví virus, tasemnice nebo jmelí. Australští vědci si ale pro výzkum vybrali kukačky a ve své květnové publikaci v časopisu Science zkoumali, jakým způsobem dochází ke koevoluci mezi dvěma druhy kukaček a jejich hostiteli, tedy ptáky, jimž kukačky nastrčí do hnízda svá vajíčka. 

Mezi parazitickým druhem a jeho hostitelem většinou dochází k tzv. závodům ve zbrojení, které se u kukaček a jejich hostitelů projevují následovně: kukačky se snaží co nejlépe zamaskovat své vejce, případně potomky tak, aby byli co nejpodobnější hostitelským mláďatům. Aby to ale mohly udělat, potřebují se specializovat na jednoho, případně velmi málo hostitelů, kteří se zase snaží nechtěné návštěvníky rozpoznat, aby se jich mohli včas zbavit. Specializace na konkrétní hostitele může dokonce vést až ke vzniku nových druhů. Jestliže vzniknou z jednoho druhu dva nebo více nových v prostředí, kde není žádná fyzická bariéra (jako třeba hory nebo moře), jedná se o tzv. sympatrickou speciaci. 

Autoři studie sledovali dva příbuzné druhy – kukačku nádhernou (Chalcites lucidus) a kukačku trpasličí (Chalcites minutillus), u kterých je na území Austrálie pozorováno několik populací lišících se barvou kůže, peří a zpěvu, a to především u mláďat. Pomocí behaviorálních, fenotypických a genetických dat se výzkumníci snažili zjistit, jaké procesy vedou k pozorovaným rozdílům mezi skupinami ptáků. Vědci ukázali, že důvodem pro odlišné vzezření mláďat je barva kůže a peří u mláďat jejich hostitele žijícího na stejném území – oba druhy kukaček primárně parazitují na ptácích z čeledi střízlikovcovitých (Acanthizidae). Aby vědci zjistili, zda speciace mezi těmito poddruhy bude patrná i na úrovni DNA, provedli poměrně unikátní genetickou analýzu, ke které využili 60 let předchozího sběru vaječných skořápek, ze kterých byli díky současným technikám schopni DNA (konkrétně mitochondriální DNA) izolovat. Díky tomuto historickému vhledu bylo možné zjistit, že k pozorovaným odlišnostem muselo dojít poměrně nedávno, a přestože jsou mezi poddruhy patrné genetické rozdíly, nedošlo ještě k vytvoření tzv. reprodukční bariéry. To znamená, že barevně se lišící skupiny kukaček se ještě v rámci svého druhu mohou navzájem křížit, nedošlo tedy zatím k úplné speciaci.

Jestliže mezi nepodobnými jedinci může docházet k páření, na jakém principu si tedy dospělé kukačky vybírají své partnery, když cílem je, aby byla jejich mláďata úspěšná při okupování cizího hnízda, a tedy podobná mláďatům hostitele? Problém totiž je, že se dospělci mezi sebou až tolik neliší, nebude se tedy jednat jen o volbu určitého vzhledu. Autoři studie spekulují, že při výběru partnera hraje roli preference určitého typu prostředí pro hnízdění (například přímořské vs. zalesněné vnitrozemní oblasti Austrálie). 

Také u ptáků z čeledi střízlikovcovitých byly pozorovány poměrně nedávné evoluční změny v barvě peří a autoři tak spekulují, že mezi oběma druhy dochází ke vzájemné koevoluci. Hostitelé se snaží vytvořit nové znaky, podle kterých by mohli odlišit svá mláďata od kukaččích a kukačky je umně dohánějí. Vzájemným interakcím mezi druhy je dobré detailně porozumět především v době, kdy jsou kvůli změnám klimatu a činnosti člověka narušovány přirozené ekosystémy živočichů a s nimi i vztahy mezi jednotlivými druhy. 

Biologické hodiny v imunitním systému a jejich vliv na úspěch imunoterapie 

Od interakce napříč druhy přejdeme k interakcím v rámci jednoho organismu. Skupina švýcarských vědců publikovala v květnu v časopisu Cell svoje pozorování cirkadiánně řízených procesů, které mohou stát za (ne)úspěchem imunoterapie, jež se využívá v boji proti rakovině. 

Cirkadiánní systém (nebo také vnitřní biologické hodiny) řídí rytmické pochody v našem těle s periodou přibližně 24 hodin a již dříve byly pozorovány cirkadiánní rytmy u některých buněk nebo funkcí imunitního systému. Jelikož je v současnosti nejslibnějším druhem imunoterapie varianta, kdy se pacientovi injekčně podají bílé krvinky, konkrétně T-lymfocyty geneticky upravené tak, aby specificky rozpoznávaly rakovinné buňky a ty následně ničily, autoři publikace se zaměřili právě na T-lymfocyty.

Výzkum byl prováděn především na myším modelu melanomu, tedy rakovině kůže. V publikaci výzkumníci ukázali, že počet T-lymfocytů (konkrétně typu CD8+) v krvi se během dne výrazně liší a nejen to! Cirkadiánní rytmus nalezli také při jejich schopnosti infiltrace do rakovinných buněk z krevního řečiště. Autoři publikace zjistili, že za tím stojí měnící se propustnost endotelových buněk nádoru. To znamená, že aby byla imunoterapie účinná, musí se v organismu jednak nacházet velké množství CD8+ T-buněk, které zároveň musí být schopné vstoupit do nádoru v co největším počtu – za úspěšnou léčbou tedy stojí koordinace mezi dvěma různými mechanismy.

U myší se ukázal jako nejlepší čas podání imunoterapie v průběhu noci. Protože jsou principy, na nichž funguje cirkadiánní systém napříč savci totožné, vědci předpokládali, že stejně se bude chovat organismus lidského pacienta, pravděpodobně jen v jinou denní dobu. Pomocí zpětného zjišťování doby podání imunoterapie u různých typů nádorů u člověka v kombinaci s počítačovým modelováním vědci svou teorii potvrdili a zjistili, že mnohem lépe na léčbu odpovídali pacienti, jimž byla léčba protilátkami podána v ranních hodinách v porovnání s odpoledními. 

Další překvapivé zjištění bylo, že přestože se podáním protilátek imunitní systém nabudí dlouhodobě, denní doba, ve kterou jsou pacientovi podány protilátky proti karcinomu poprvé, ovlivní výsledné množství CD8+ T buněk, které mohou s nádorem bojovat, a že tedy doba podání první léčebné dávky výrazně ovlivní úspěch celé následující terapie. Podobné výsledky se ukázaly při načasování podání některých vakcín. 

Je otec v době početí obézní? Negativně tím ovlivňuje svého potomka

Na závěr se vrátíme k tématu vývoje potomků. Skupina vědců převážně z Německa a Rakouska publikovala v červnu v časopisu Nature zjištění, že otcovská obezita v době oplodnění ovlivňuje vývoj embrya. Cesta, kterou se k embryu dostane informace o nezdravé stravě otce vede překvapivě přes mitochondrie. To jsou buněčné organely, které se v drtivé většině případů dědí od matky, nicméně autoři studie ukázali, že se při oplodnění dostane do vajíčka určitá porce otcovské mitochondriální RNA (konkrétně tRNA a jejich fragmentů), které následně epigeneticky ovlivní vývoj embrya tak, že u 30 % mužských potomků vědci pozorovali glukózovou intoleranci a inzulinovou rezistenci. Obě tyto komplikace vedou k rozvoji cukrovky 2. typu. 

Autoři studii prováděli primárně na myších, svá pozorování následně porovnávali s lidskými daty. Myší samci byli dva týdny před oplodněním krmeni tučnou dietou (high-fat diet). Toto období vědci zvolili proto, že spermie sice vznikají ve varlatech, ale poté cestují do nadvarlete, kde 14 dní dozrávají. Metodické nastavení jim tak umožnilo určit, zda strava otce má vliv na vývoj nebo až dozrávání spermií. Výzkumníci zjistili, že ovlivněné byly jen ty spermie, které již byly v nadvarleti oproti těm, které se nově vytvořily ve varlatech. Zároveň ukázali, že popsané negativní změny jsou vratné – když po 14 dnech začali myši krmit zase normální dietou a umožnili jim se zbavit zásoby spermií v nadvarleti a myší samičky oplodnit až po 14 dnech na normální dietě, negativní vliv na potomky se ztratil. Důležité také je, že počet nebo kvalita spermií a jejich schopnost oplodnit vajíčko nebyla tučnou dietou nijak ovlivněna. 

U myší s tučnou dietou docházelo ke zvýšené produkci mitochondriálních tRNA, které následně ovlivňovaly vyvíjející se embryo. Tučná dieta pravděpodobně vede k poškození mitochondrií, které si jej kompenzují právě zvýšenou produkcí tRNA. Proces, kterým dochází k ovlivnění embryí, zatím není jasný, podle autorů článku se pravděpodobně bude jednat o epigenetické změny, kdy zvýšené množství fragmentů mitochondriální tRNA v embryu vedlo k odlišné expresi embryonálních genů, případně odlišnému sbalení embryonální DNA, kdy části DNA interagovaly s jinými vazebnými partnery, než je běžné. 

U lidí poté výzkumníci pozorovali, že vysoký BMI (body mass index) u otců v době početí koreluje s vysokým množstvím mitochondriální tRNA v jejich spermiích, a také s výskytem obezity u potomků. Z dřívějších studií vyplývá, že především obézní matka je nejsilnějším předpokladem pro rozvoj obezity u potomků. Nicméně v rodinách, kde jsou obézní oba rodiče, je riziko větší. Stejně tak tam, kde je matka štíhlá, a nadváhou trpí pouze otec, je riziko vzniku obezity u dětí až dvojnásobné oproti potomkům štíhlých rodičů. 

Studie tak jednak ukazuje, že nejen životospráva a fyzická kondice matky v době početí má přímý vliv na vývoj potomka, ale také v době epidemie metabolického syndromu a nadváhy v lidské populaci (psali jsme v minulém výběru) vyzdvihuje důležitost zaměřit se na stravu a tělesnou konstituci otce v době plánování rodiny. 

 

Autorka: Vendula Lužná (Vědavýzkum.cz)

Zdroje: Nature, PNAS, Klinická epigenetika, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/cam.4082, Science 1, Science 2, Cell, Nature 2

Chtěli byste psát podobné přehledy zajímavostí ze svého oboru? Napište nám email na adresu redakce@vedavyzkum.cz.