Po letech strávených v zahraničí přesídlila do Národního ústavu duševního zdraví. Díky podpoře Středočeského inovačního centra (SIC) v něm studuje vliv mikrobiomu na rozvoj Alzheimerovy choroby. Alena Moudrá přináší do středočeského výzkumu atraktivní téma, ale také neotřelý přístup k vědě a studentům.
Máte za sebou bohaté zahraniční zkušenosti, co vás přivedlo zpátky do Česka?
Vždycky jsem toužila mít vlastní laboratoř. V Cambridge, kde jsem byla na postdocu, jsem tuhle příležitost neměla. Tak jsem se začala dívat po různých evropských lokalitách. A pak jsem dostala nabídku na práci v Národním ústavu duševního zdraví s tím, že bych mohla přinést téma imunologie do léčby psychiatrických onemocnění. To mi přišlo jako skvělá příležitost pracovat samostatně a postupně si založit vlastní skupinu. Napsala jsem projekt, získala financování z programu MERIT od Středočeského inovačního centra a od začátku tohoto roku na něm pracuji.
MERIT dává příležitost vědcům z celého světa přijít do České republiky a rozvinout svůj výzkumný program na základě meritu, tedy zásluh. Co mi přišlo unikátní na podávání žádosti je to, že celou žádost píšete sami bez pomoci svého zvoleného mentora a jedná se tedy intelektuálně o váš samostatný projekt, který pak obhajujete před komisí.
Váš výzkum propojuje mikrobiom, mozkové imunitní buňky a rozvoj Alzheimerovy choroby. Jak jste se k tomuto tématu dostala?
Ta cesta je poměrně dlouhá. Jedním z projektů, na kterých jsem v Cambridge pracovala, bylo studium mikroglií. To je speciální typ makrofágů, tedy buněk imunitního systému, vyskytujících se výhradně v mozku. Jejich úkolem je „uklízet“ mozek od nepořádku. Jenže tyhle mikroglie v některých závažných fyziologických stavech získají tzv. prozánětlivý fenotyp, v důsledku čehož nepracují tak, jak by měly.
Co je příkladem takového závažného fyziologického stavu?
Zkoumali jsme situace, kdy dojde k traumatu mozku v důsledku úrazu hlavy, například po havárii. Následkem akutního zranění mozku je, že se tkáň začne hojit a vytvoří se jizva, podobně jako na kůži. A stejně jako na kůži bývá okolí jizvy necitlivé a tkáň už nemá všechny své předchozí funkce, tak i jizva v mozku způsobí ztrátu funkce oblasti, v níž se nachází.
Chtěli jsme zjistit, zda se dá nějakým způsobem ztrátě mozkových funkcí po úrazech zabránit. Našim modelovým organismem je laboratorní myš. Zjistili jsme, že když do poškozené oblasti přidáme signální molekulu, konkrétně interleukin-2, dojde k signalizaci mikrogliím, které tím získají naopak protizánětlivý fenotyp. A současně mikroglie uklidí odpad, který po otřesu mozku vznikl. Zranění se zahojí tak, že postupně dojde k naprosté obnově původní funkce.
Jak souvisí mikroglie a poranění mozku s Alzheimerovou chorobou, jejímuž studiu se věnujete nyní?
U alzheimera dochází ke stejné metabolické signalizaci. V jeho vývoji tedy hraje roli zánět. U spousty civilizačních onemocnění nebo onemocnění souvisejících se stárnutím hraje dlouhodobý mírný zánět výraznou roli, způsobuje stres pro buňky, u kterých se poté častěji poškozuje DNA a častěji vznikají mutace.
Pokud bychom do procesu zánětu dokázali vstoupit a zabránit jeho vzniku nebo šíření, právě pomocí naprogramování mikroglií, mohli bychom léčit tyto choroby dříve, než propuknou, a předejít tak nevratnému poškození tkání.
A jaká je předpokládaná interakce mikroglií a mikrobiomu?
Moje hypotéza je, že dysbiotický, tedy „nenormální“ mikrobiom způsobí, že mikroglie budou více prozánětlivé, což ve finále povede ke zhoršení projevů Alzheimerovy choroby.
Jak spolu vlastně mikrobiom ve střevech a mikroglie v mozku komunikují?
Komunikace probíhá na několika úrovních. Například pomocí tzv. krátkých řetězců mastných kyselin v krevním řečišti. Z malé části také mikrobiom přispívá k výskytu D-aminokyselin v mozku. Což je důležité pro komunikaci mezi oběma partnery.
Nicméně mikrobiomu se v poslední době věnuje velké spousta laboratoří, které vedle něj mají svou expertízu jinde. Je tudíž potřeba nahlížet na data s určitou mírou skepse, protože metodiky ještě nejsou úplně standardizované. Nedávno byla znovu analyzována spousta publikovaných dat z vědeckých studií za posledních cca pět let a zjistilo se, že závěry, které ty studie přinášejí, jsou mylné.
Špatná metodika a hloupé myši
Myši, které se používají ke studiu mikrobiomu, jsou většinou tzv. germ-free, takže nemají ve svém organismu vůbec žádné mikroby. Jak je tento přístup potom přenositelný do praxe?
To je velice zajímavé, protože problém s tímto systémem je, že takové myši nejsou zdravotně v pořádku, jejich vývoj není úplně ideální. Pro optimální vývoj je nezbytná komunikace mezi mikrobiomem a mozkem, a to v době, kdy dochází k dozrávání neuronů a jejich síťování. Mozek germ-free myší je tedy nedovyvinutý.
To je na nich vidět v průběhu stárnutí, jelikož se nedožijí tak vysokého věku, jako jejich zdravé kolegyně. Tím, že postrádají ve střevech symbiotické bakterie, nejsou schopny správně trávit, takže jsou hrozně nafouklé a mají tím podstatně sníženou kvalitu života. A nefungují u nich i další věci. Například: kognitivní funkce hlodavců se zkoumají pomocí sady testů, při kterých pozorujete, jak si konkrétní myš poradí v bludišti nebo zda najde v bazénku ostrov. A germ-free myši vycházejí v porovnání s normálními jako úplně hloupé.
Vy tedy nepoužíváte germ-free myši?
Používáme, ale jen matky. Jakmile zabřeznou, osídlíme je mikrobiomem. Kdybyste totiž osídlila mikrobiomem úplně malou myš, už je pro ni pozdě, zdravý vývoj nedožene. Pro pokusy sledující vývoj je tedy nezbytné osídlit experimentálním mikrobiomem již březí samici, která předává důležité metabolity vyrobené jejími bakteriemi svým potomkům.
Jakým typem mikrobiomů je tedy osídlujete?
My máme myši s mutací způsobující, že v definovaném časovém horizontu se u nich rozvine Alzheimerova choroba. A dále kontrolní myši, které tu mutaci nemají. Z obou skupin odebírám vzorky a dívám se, jak stárnou. V definovaných časových intervalech se podívám, jak funguje jejich imunitní systém, jak vypadá struktura mozku. A pak v těchto časových bodech odeberu také fekální vzorky, které uskladním a použiji pro následné transplantace.
Nakonec se dívám, jestli u těch normálních myší, které neměly žádnou mutaci a neměly by se u nich rozvinout znaky alzheimera, dojde vlivem transplantace dysbiotického (nenormálního) mikrobiomu k tomu, že se u té normální myši začne Alzheimerova choroba rozvíjet.
Máte nějaké indicie, že by to mohlo fungovat?
Několik studií se tomuto tématu už věnovalo. Ukázalo se, že se u původně zdravých myší po osídlení novým mikrobiomem rozvinou behaviorální změny, které jsou charakteristické pro Alzheimerovu chorobu. Ale tyto experimenty byly většinou krátkodobé. Já se na to dívám v dlouhodobějším časovém horizontu.
Plánuji udělat také experiment, kdy podám myším s alzheimerem antibiotika a poté jim transplantuji „normální“ mikrobiom a budu se dívat, zda se nástup alzheimera oddálí. Toto se dá zkoušet v různých časových oknech a sledovat, kdy ještě tento typ léčby má vliv na to, co se s takovou myší stane. To nám pomůže odhalit, kdy bude pravděpodobně ideální časové okno, abychom mohli udělat nějaký zásah u lidí.
Žena není malý muž
Předpokládáte, že bude možné vaše výsledky vztáhnout na lidi?
Mikrobiom myší a lidí se samozřejmě liší, protože se liší naše strava, navíc mikrobiom je většinou druhově specifický. Což je normální. Asi by nebylo logické očekávat, že budeme mít všichni stejný mikrobiom. Musíme tedy pečlivě zvažovat, jaké výsledky půjde vztáhnout na lidský organismus. Nicméně pokusy na myších jsou zásadní, jelikož na konci experimentu můžu udělat kompletní analýzu celého těla a zjistit, jak navzájem interagují orgánové soustavy. Tohle se u lidí logicky dělat nedá.
Na jaká úskalí v experimentech narážíte?
Problém, na který narážíme, je, že experimenty trvají hrozně dlouhou dobu, takže financování z grantu na tři roky je šibeniční termín. Z toho důvodu jsme v Cambridge měli kohortu starých myší, které jsme v experimentech používali.
Dalším problémem je, že většina pokusů se ještě donedávna dělala na samcích, resp. na mužích. Jenže samice stárnou jiným způsobem, jinak rychle. Narážíme tady na velký problém současné medicíny a biologie obecně. Ve vědecké komunitě trvalo strašně dlouho prosadit myšlenku, že žena není jen malý muž.
Proč je důležité brát ohled na pohlaví při těchto studiích?
Spousta nemocí u žen totiž probíhá jinak, například infarkt má úplně jiné projevy, imunitní systém funguje odlišně. Jenže lékaři mají diagnostiku kalibrovanou na muže. Také u alzheimera vidíme genderové rozdíly. Alzheimerova choroba u mužů se často dříve diagnostikuje. Muž má totiž často ještě žijící manželku, která jednak ty příznaky rozpozná a může jej k lékaři dovést, a jednak o muže následně doma pečuje. Naopak u žen, které se dožívají vyššího věku než muži a u nichž alzheimer propukne, kdy již často žijí samy, nemá kdo zajistit péči na takové úrovni. Také diagnostika je tím pádem opožděná, protože rodina nebývá s danou ženou v každodenním kontaktu.
Genderová dimenze je tak nový parametr, který se vkládá do biologických analýz. A v mnoha grantech dnes již nedostanete financování v okamžiku, když gender nezahrnete.
Nebát se, že vás někdo přeroste
Říkala jste, že byste ráda měla vlastní laboratoř, v jaké jste teď fázi?
V současnosti pracuji samostatně. Zatím nemůžu mít studenty, jelikož na ně nemám financování. Abych mohla nabrat studenta, potřebuji projekt, ze kterého toho studenta můžu živit. Díky financování ze SIC jsem mohla přesídlit do Čech, začít pracovat na vlastním tématu a mám prostor sehnat nyní další financování, které mi umožní laboratoř rozjet. Letos jsem podávala návrhy projektu na GA ČR a AZV a čekám, jak to dopadne. Příští rok bych si chtěla podávat ERC Starting grant.
Nicméně jeden z důvodů, proč chci mít vlastní laboratoř, je, že mi přináší neuvěřitelné potěšení učit novou generaci, pomáhat mladým lidem vědecky růst a naučit je, jakým způsobem mají o experimentech přemýšlet.
To je hezké…
Já dbám na to, aby bylo se studenty dobře zacházeno a aby dostávali adekvátní intelektuální a finanční příležitosti a byli za svou práci oceněni. Věda není nevolnictví a nemůžeme se jí věnovat jen ve volném čase. Celý systém je potřeba obnovit, pozměnit jeho fungování tak, aby byl více efektivní a dával příležitosti i lidem, kteří nejsou z vědeckých rodin.
Pro mě je v tomto přístupu velkým příkladem Petr Svoboda z Ústavu molekulární genetiky na Akademii věd, kterého si nesmírně vážím pro to, co dělá pro českou vědeckou komunitu a jakým způsobem ji posunuje, abychom byli více inovativní. Aby nedocházelo ke stagnaci a k tomu, že celé vaše vzdělání absolvujete v jedné laboratoři. Doufám, že se mi podaří pokračovat v jeho stopách.
Máte zkušenost s anglosaským i českým modelem školství a se studenty, kteří z těchto modelů vycházejí. Jaké pozorujete rozdíly?
Čeští studenti na začátku studia na vysokých školách intelektuálně převyšují ty anglické nebo americké. Nicméně v průběhu studia se to otočí. Je to dáno přístupem k selhání, k chybě. Když se něco v laboratoři pokazí, anglický student nemá problém za mnou přijít, ten český to raději zatají, protože se bojí, že se mu budu smát. Takže já teď začínám semináře tím, že se ptám na úplně hloupé otázky. Když se já, osoba s doktorátem, budu ptát na základní otázky, vytvořím tím intelektuální prostor.
Míváme zažitou strukturu řešení problémů a už se neptáme na základní otázky, což může vést k tomu, že design experimentu není udělaný správně. Pokládání nezvyklých otázek způsobí, že jsme mnohem kreativnější. Stejně tak je důležité neuzavřít se do jednoho oboru. Proto bych chtěla, aby byl můj budoucí tým co nejvíce multioborový. Když máte k dispozici více nástrojů, metod, jak problémy řešit, můžete přicházet s lepšími řešeními. Člověk si tím navíc pořád udržuje zvědavost. Pro mě je ultimátní blaho spolupracovat s někým, kdo ví více, než já.
Autorka: Vendula Lužná
Foto: Gabriela Goffová, archiv SIC
Rozhovor vyšel v rámci copywritingové spolupráce, jejímž cílem je upozornit na služby pro výzkumníky, výzkumná centra a inovativní firmy, které nabízí Středočeské inovační centrum.
Alena Moudrá vystudovala molekulární biologii. Pracovala na Brock University v Ontariu, University of Calgary v Albertě v Kanadě, na Ústavu molekulární genetiky Akademie věd a v Babraham Institute, Cambridge. Během své vědecké dráhy se nejdříve zabývala organickou chemií a biotechnologiemi, až nakonec zakotvila u imunologie. Díky programu MERIT přišla v roce 2024 do Národního ústavu duševního zdraví. Jejím velkým tématem je zlepšení přístupu ke studentům a internacionalizace české vědy. Ve volném čase ráda píše poezii.
- Autor článku: ano
- Zdroj: VědaVýzkum.cz pro SIC
